Серотонин (5-НТ): Исследование ключевого нейромедиатора

[Hofmann]

Серотони́н, 5-гидрокситриптамин, 5-НТ — важный нейромедиатор и гормон. По химическому строению серотонин относится к биогенным аминам, классу триптаминов.

Серотонин

Общие
Систематическое наименование 3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-ol
Химическая формула N2OC10H12
Молярная масса 176.215 г/моль
Классификация
Рег. номер CAS 50-67-9
SMILES NCCc1c[nH]c2ccc(O)cc12

Биосинтез

Серотонин образуется из аминокислоты триптофана путём её последовательного 5-гидроксилирования ферментом 5-триптофангидроксилазой (в результате чего получается 5-гидрокситриптофан, 5-ГТ) и затем декарбоксилирования получившегося 5-гидрокситриптофана ферментом триптофандекарбоксилазой. 5-триптофангидроксилаза синтезируется только в соме серотонинергических нейронов, гидроксилирование происходит в присутствии ионов железа и кофактора птеридина.

Рецепторы серотонина

Рецепторы серотонина представлены как метаботропными, так и ионотропными. Всего насчитывается семь типов таких рецепторов, 5-HT 1-7, причем 5-НТ 3 — ионотропные, остальные — метаботропные, семидоменные, связанные с G-белками. Установлено сходство метаботропных 5-HT рецепторов с рецепторами норадреналина.

5-HT 1 тип, насчитывающий несколько подтипов: 1А-E, которые могут быть как пре- так и постсинаптическими, подавляет аденилатциклазу; 5-НТ 4 и 7 — стимулируют; 5-HT 2, насчитывающий несколько подтипов: 2А-C, которые могут быть только постсинаптическими, активирует инозитолтрифосфат. 5-HT 5A подтип также подавляет аденилатциклазу.

Для некоторых типов рецепторов обнаружены эндогенные лиганды, помимо серотонина. Это, например, 5HT-модулин (Leu-Ser-Ala-Leu), лиганд 1B и 1D пресинаптических рецепторов, индуктор тревожности и стресса.

Структура серотонина имеет сходство со структурой психоактивного вещества ЛСД. ЛСД действует как агонист некоторых 5-HT рецепторов и ингибирует обратный захват серотонина, увеличивая его содержание.

Метаболизм (анаболизм и катаболизм) серотонина

Под действием моноаминооксидазы (МАО) серотонин превращается в 5-гидроксииндолальдегид, который, в свою очередь, может обратимо превращаться в 5-гидрокситриптофол под действием алкогольдегидрогеназы. Необратимо 5-гидроксииндолальдегид под действием ацетальдегиддегидрогеназы превращается в 5-гидроксииндолуксусную кислоту, которая затем выводится с мочой и калом.

Серотонин является предшественником мелатонина, образующегося под действием фермента эпифиза ААНАТ в эпифизе.

Также, превращаясь с помощью МАО в 5-гидроксииндол-3-ацетальдегид, он может под действием альдегидредуктазы превратиться в триптофол, а под действием ацетальдегидрогеназы-2 — в оксииндолуксусную кислоту (5-HIAA).

Серотонин может принимать участие в формировании эндогенных опиатов, вступая в реакцию с ацетальдегидом с образованием гармалола.

Серотонин и норадреналин

Существует определенное сходство в строении клеточных рецепторов к серотонину и норадреналину, подобие их транспортных клеточных систем. Известно также, что норадреналин ингибирует выброс серотонина. На их связи основано действие антидепрессанта миртазапина, который, блокируя альфа-2 рецепторы норадреналина, по принципу отрицательной обратной связи повышает содержание в синаптической щели и норадреналина, и серотонина (так как его ингибирование также тормозится) до нормы.

Физиологическая роль

Физиологические функции серотонина чрезвычайно многообразны. Серотонин "руководит" очень многими функциями в организме. При снижении серотонина повышается чувствительность болевой системы организма, то есть даже самое слабое раздражение отзывается сильной болью.

Серотонин как нейромедиатор

Серотонин играет роль нейромедиатора в ЦНС. Серотонинергические нейроны группируются в стволе мозга: в варолиевом мосту и ядрах шва. От моста идут нисходящие проекции в спинной мозг, нейроны ядер шва дают восходящие проекции к мозжечку, лимбической системе, базальным ганглиям, коре. При этом нейроны дорсального и медиального ядер шва дают аксоны, различающиеся морфологически, электрофизиологически, мишенями иннервации и чувствительностью к некоторым нейротоксическим агентам, например, экстази.

«Круговорот» серотонина

Синтезированный нейроном серотонин закачивается в везикулы. Этот процесс является протон-сопряженным транспортом. В везикулу с помощью протон-зависимой АТФазы закачиваются ионы H+. При выходе протонов по градиенту в везикулу поступают молекулы серотонина.

Далее, в ответ на деполяризацию терминали, серотонин выводится в синаптическую щель. Часть его участвует в передаче нервного импульса, воздействуя на клеточные рецепторы постсинаптической мембраны, а часть возвращается в пресинаптический нейрон с помощью обратного захвата. Ауторегуляция выхода серотонина обеспечивается путем активации пресинаптических 5-НТ рецепторов, запускающих каскад реакций, которые регулируют вход ионов кальция внутрь пресинаптической терминали. Ионы кальция, в свою очередь, активируют фосфорилирование фермента 5-триптофангидроксилазы, обеспечивающей превращение триптофана в серотонин, что приводит к усилению синтеза серотонина. Норадреналин также тормозит выброс серотонина.

Обратный захват производится транспортером серотонина, двенадцатидоменным белком, производящим натрий-калий-сопряженный транспорт. Вернувшийся в клетку медиатор расщепляется с помощью моноаминооксидазы (МАО) до 5-гидроксилиндолилуксусной кислоты.

Химизм транспортных систем серотонина также подобен таковым норадреналина.

Функции серотонина

Одной из функций серотонина является аутоингибирование. Пресинаптические ауторецепторы серотонина 5-НТ 1А обеспечивают торможение секреции и выброса серотонина.

Серотонин облегчает двигательную активность, благодаря усилению секреции субстанции Р в окончаниях сенсорных нейронов путем воздействия на ионотропные и метаботропные рецепторы.

Серотонин наряду с дофамином играет важную роль в механизмах гипоталамической регуляции гормональной функции гипофиза. Стимуляция серотонинергических путей, связывающих гипоталамус с гипофизом, вызывает увеличение секреции пролактина и некоторых других гормонов передней доли гипофиза — действие, противоположное эффектам стимуляции дофаминергических путей.

Серотонин участвует в регуляции сосудистого тонуса.

Серотониновый синдром

Избыток серотонина может быть потенциально опасен, вызывая последствия известные как серотониновый синдром. Такая критическая концентрация серотонина зачастую является следствием параллельного применения антидепрессантов классов ингибиторов моноаминооксидазы и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Серотонин как гормон

Серотонин играет важную роль в процессах свёртывания крови. Тромбоциты крови содержат значительные количества серотонина и обладают способностью захватывать и накапливать серотонин из плазмы крови. Серотонин повышает функциональную активность тромбоцитов и их склонность к агрегации и образованию тромбов. Стимулируя специфические серотониновые рецепторы в печени, серотонин вызывает увеличение синтеза печенью факторов свёртывания крови. Выделение серотонина из повреждённых тканей является одним из механизмов обеспечения свёртывания крови по месту повреждения.

Серотонин участвует в процессах аллергии и воспаления. Он повышает проницаемость сосудов, усиливает хемотаксис и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, увеличивает содержание эозинофилов в крови, усиливает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение других медиаторов аллергии и воспаления. Местное (например, внутримышечное) введение экзогенного серотонина вызывает сильную боль в месте введения. Предположительно серотонин наряду с гистамином и простагландинами, раздражая рецепторы в тканях, играет роль в возникновении болевой импульсации из места повреждения или воспаления.

Также большое количество серотонина производится в кишечнике. Серотонин играет важную роль в регуляции моторики и секреции в желудочно-кишечном тракте, усиливая его перистальтику и секреторную активность. Кроме того, серотонин играет роль фактора роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбактериозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается.

Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является одной из причин возникновения тошноты и рвоты, диареи при химиотерапии злокачественных опухолей. Аналогичное состояние бывает при некоторых злокачественных опухолях, эктопически продуцирующих серотонин.

Большое содержание серотонина также отмечается в матке. Серотонин играет роль в паракринной регуляции сократимости матки и маточных труб и в координации родов. Продукция серотонина в миометрии возрастает за несколько часов или дней до родов и ещё больше увеличивается непосредственно в процессе родов. Также серотонин вовлечён в процесс овуляции — содержание серотонина (и ряда других биологически активных веществ) в фолликулярной жидкости увеличивается непосредственно перед разрывом фолликула, что, по-видимому, приводит к увеличению внутрифолликулярного давления.

Серотонин оказывает значительное влияние на процессы возбуждения и торможения в системе половых органов. Например, увеличение концентрации серотонина у мужчин задерживает наступление эякуляции.

Патологии, связанные с серотонином

Дефицит или ингибирование серотонинергической передачи, то есть снижение уровня серотонина в мозгу приводит к депрессивным состояниям и к тяжелым формам мигрени.

Гиперактивация некоторых типов 5-HT рецепторов приводит к галлюцинациям, развитию нескольких форм шизофрении.

Продукты питания

Продукты питания с повышенным содержанием триптофана (аминокислота, из которой образуется серотонин): финики, бананы, сливы, инжир, томаты , молоко, соя, чёрный шоколад.


На сегодня не существует сколько-нибудь точного описания работы головного мозга. Но известно, что процесс выполнения многих функций мозг обеспечивает за счет передачи нервных импульсов от одной клетки к другой. Для этой цели служат так называемые нейротрансмиттеры или нейромедиаторы. Так сложилось, что, наверное, каждый слышал название «адреналин», а серотонин был известен меньше — по крайней мере до бума антидепрессантов. Серотонин и адреналин считались основными из около тридцати нейромедиаторов. Они наиболее хорошо изучены. Сам адреналин теперь иногда рассматривается как гормон, а не нейромедиатор. Связь же серотонина с настроением была доказана уже давно, и его часто называют «гормоном радости» или «природным наркотиком радости». Вырабатывается серотонин шишковидной железой.

Шишковидная железа (иногда отождествляется с мистическим «третьим глазом», или Аджна чакрой) вырабатывает несколько веществ, в том числе гормон, называемый 5-гидроксит-риптамином, или серотонином.
Как химическое соединение, серотонин относится к тому же ряду алкалоидов индола, что и психоделические наркотики вроде ЛСД-25, псилоцибина, ДМТ и буфотенина.
В настоящее время механизм воздействия серотонина на сознание и поведение еще недостаточно изучен.
На различные отделы мозга серотонин воздействует различно, причем характер этого воздействия зависит от пропорций и комбинаций с другими гормонами и энзимами, вовлеченными в данное взаимодействие.
В общем же считается, что серотонин оказывает на мозг тормозящее влияние.
Общее содержание серотонина в мозгу понижается таким транквилизатором, как резерпин, и повышается таким антидепрессантом, как ипрониазид.
Значительное количество серотонина содержится в лимбической системе и гипоталамусе.
Наименьшая его концентрация в коре и мозжечке, а наибольшая – в ретикулярной активирующей системе, где он играет важную роль в цикле сна-бодрствования.
Когда уровень серотонина здесь повышается, мозг погружается в глубокий сон.
Другие исследования показали, что повышенное количество серотонина содержится в мозгу душевнобольных. Биолог Джон Блебтро замечает, что «серотонина много в бананах, сливах и смоквах (инжире); что касается видов смоковниц, то по насыщенности серотонином ни один из них не может сравниться с Ficus religiosa, известным в Индии как дерево Бо, сидя под которым Будда стал Буддой, то есть «Пробужденным».1

Здесь на память приходит «Собачье сердце» Булгакова.
Сюжет, как вы знаете, в том, что профессор Преображенский, пересадив дворняге Шарику гипофиз человека, добился не омоложения подопытного, а полного его очеловечивания.
Поскольку человек получился сами помните какой, то профессор гипофиз удалил, и Полиграф Полиграфович снова стал собакой. Есть гипофиз — человек, нет — животное. Что это, очередное предвидение Булгакова? Как бы там ни было, но тема связи гипофиза и просветления, а иногда даже и связанного с гипофизом изначального превращения «обезьяны в человека», волновала многие умы, порой приобретая совсем уж неожиданные формы.
Пройдет полвека, и Оскар Кисс Маэрт будет доказывать, что эволюция человека началась благодаря каннибализму, начало которого следует искать среди человекообразных обезьян — предков человека, которые поедали гипофиз своих жертв.
Следует только отметить, что Булгаков, как и многие европейские толкователи и популяризаторы йоги, путает эпифиз (epiphysis) с гипофизом (hypophysis).
Об эпифизе, или шишковидной железе, серотонине и его связи с ЛСД подробно писал упоминавшийся выше Лайелл Уотсон:

Декарт был отнюдь не первым мыслителем, указавшим на этот орган как на вместилище души.
Когда три с половиной тысячи лет тому назад появилась ведическая литература, в ней имелось указание на положение высшего источника телесной силы в точке между бровями.
Древние индусы основывались на факте, который был открыт западными анатомами только в 1886 г.
В тот год появились независимо друг от друга две монографии на немецком и английском языках, доказывающие, что шишковидная железа является на самом деле третьим глазом и развилась из чувствительного к свету места на лбу, которое до сих пор встречается у таких рептилий, как знаменитая туатара в Новой Зеландии.
Это похожее на ящерицу животное обладает шишковидным органом, представляющим собой маленькую полость, наружная оболочка которой стала хрусталиком, а внутренняя — сетчаткой, соединенной нервными окончаниями с мозгом через щель в черепе.
Полость прикрыта тонким и прозрачным слоем кожи.
У таких видов, как туатара, у многих рыб, птиц и мелких млекопитающих шишковидная железа располагается на макушке, но у высших приматов и человека мозг прикрыт корой и шишковидное тело теперь полускрыто в сердцевине черепной коробки.
Если бы мы сохранили слой прозрачной кожи, он оказался бы чуть повыше точки между глазами, как раз там, где в индусских изображениях находится Глаз Света.
Еще пятнадцать лет тому назад мы считали, что шишковидная железа — это бесполезный рудиментарный придаток, доставшийся нам в наследство от рептилий.
А в 1959 г. Арон Лернер из Йельского университета обнаружил, что шишковидное тело производит гормон, который он назвал мелатонином, и мы разом изменили свое представление: речь идет уже не о вырождении органа, а о возрождении железы.
Сразу же вырос интерес к этому органу, и год спустя стало ясно, что мелатонин производится из серотонина, очень странного вещества, появляющегося в самых неожиданных местах.
Его можно найти в финиках, бананах и сливах, но чаще всего в плодах тех сортов диких смоковниц, что разрастаются в огромные раскидистые деревья с воздушными корнями и тянут свои ветви вверх, образуя прекрасные тенистые колоннады.
В Африке смоковницы для многих священны и их очень редко срубают.
В Индии они известны как «бо», и считается, что как раз под таким деревом сидел (и ел инжир) принц Сиддхартха Гаутама, когда он вдруг понял причины человеческого страдания.
После этого просветления его и стали называть Буддой.
Молекула серотонина поразительно похожа на вещество, которое впервые было получено из ржаного зерна, зараженного паразитическим грибком спорыньи, а теперь синтезируется и называется ЛСД (lysergic acid diethylamide). Несмотря на то, что с этим знаменитым веществом производилось много опытов, мы до сих пор не совсем понимаем, какое действие оно оказывает на мозг.
Согласно наиболее правдоподобной гипотезе, ЛСД — антагонист серотонина и меняет его концентрацию в определенных клетках мозга, вызывая резкие изменения восприятия и понимания.





Действие ЛСД часто непредсказуемо, и, как говорил Олдос Хаксли, мы можем попасть и в рай и в ад — все зависит от обстоятельств.
У этого наркотика почти нет побочных действий, он лишь провоцирует мозговой взрыв, а направление удара определяется другими факторами.
Он, без сомнения, вызывает видения, столь же реальные и разнообразные, как и те, что выпадают на долю любого великого мистика.
Хаксли сказал, что теперь «нет смысла долго поститься и усмирять свою плоть бичеванием, при нынешнем состоянии науки всякий взыскующий мистик может обратиться за помощью к специалистам».
Возможно, любое просветление связано с деятельностью серотонина и шишковидной железы, осталось только найти комбинацию факторов, обеспечивающих правильную стимуляцию этой системы. «Просветление» очень любопытное слово, ведь свет играет, как нам кажется, огромную роль в явлении трансценденции.
Зрительные галлюцинации — наиболее характерный аспект состояния, вызываемого ЛСД, к тому же, как выяснилось, клетки сетчатки глаза способны функционировать совершенно самостоятельно.
Без всякого стимулирования светом они посылают в мозг сигналы, содержащие целую галактику волн разной длины и частоты, хотя в это время и в этом месте их вовсе нет.
Мозг «видит» посылаемые цвета и свет точно так же, как видит образы во время сновидений, питаясь информацией. Особое переживание, возникающее как результат глубокой веры, длительного поста или любого другого пути к просветлению, несет то же самое содержание.2

Нельзя сказать, что связь серотонина и «просветления» осталась незамеченной, скорее наоборот.
Вдохновившись процитированными выше мыслями ученых, стоящих на гране мистики и науки, несколько фирм стало выпускать пищевые биодобавки к пище, которые, согласно их рекламе, призваны увеличить производство серотонина и привести к «просветлению».
Распространенность прозака и феварина тоже является результатом рекламы серотониновой темы в нейрохимии депрессии.

Теперь оставим мистическую шишковидную железу и рассмотрим разные аспекты действия серотонина.
Этот нейротрансмиттер обнаружен у всех животных, включая насекомых.
Серотонин сейчас рассматривается как «нейротрансмиттер настроения», который поддерживает в нас социальную и эмоциональную стабильность.
Низкий уровень серотонина чреват депрессией и даже суицидальным поведением.
Для лечения таких депрессивных состояний применяются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), которые повышают уровень серотонина.
Хотя, как со временем выяснилось, прием их иногда не безопасен, и при назначении детям и подросткам может увеличить вероятность развития у них суицидального поведения.
Под действием антидепрессанта, увеличивающего содержание серотонина в тканях мозга, выработка этого вещества снижается, и при отмене лекарства ребенок или подросток впадает в тяжелую депрессию, которой обычно взрослому удается избежать. Впрочем, эти данные не общепризнанны и активно обсуждаются.

Доказана связь нехватки серотонина с агрессивным поведением.
Вероятный механизм на сегодня выглядит так: серотонин контролирует эффективность работы других трансмиттеров, как бы стоит на страже и решает: пропускать или нет данный сигнал в мозг.
В результате получается, что при дефиците серотонина этот контроль ослабевает и адреналовые реакции, проходя в мозг, включают механизмы тревоги и паники даже когда особого повода к этому нет. Связь агрессивности и нехватки серотонина уже давно хорошо известна, единственное, о чем спорили до недавнего времени, это о связи уровня серотонина с алкогольной и наркотической зависимостью.
Все-таки гормон удовольствия. Сейчас найдено больше доказательств обратной корреляции в такой связи и споры поутихли.

Также надо отметить, что все хорошо в гармонии, и если количество серотонина в мозгу не соответствует количеству рецепторов, то это тоже не показатель здоровья. Вероятно, этим нарушением баланса можно объяснить фразу процитированного выше Дж. Мишлава: «повышенное количество серотонина содержится в мозгу душевнобольных» и данные (Годфруа Ж., 1992) о том, что при аутистических состояниях содержание серотонина в головном мозге повышено.
Снижение с возрастом способности рецепторов связывать серотонин наблюдалось также у страдающих болезнью Альцгеймера (Versijpt J, 2003).
Известно, что головной мозг больных шизофренией содержит меньше рецепторов серотонина, чем здоровый. Когнитивное снижение при шизофрении коррелирует с серотонинергическим дефицитом в коре (Powchick P. et al., 1998). Аутоантитела к серотонину обнаружены при многих психических и неврологических заболеваниях.
Кроме этого, было показано, что серотониновая система может служить биологической основой духовных переживаний, а низкая плотность серотониновых рецепторов характерна для личностей с религиозным поведением и религиозными установками.5

Серотонин образуется из аминокислоты триптофана.
Человеческая потребность в триптофане удовлетворяется лишь поступлением этой аминокислоты извне, то есть эта аминокислота является для человека незаменимой.
Триптофан является компонентом пищевых белков, особенно им богаты арахис, соевые бобы, финики, бананы, грибы, мясо, овес.
В шишковидной железе триптофан превращается в серотонин.
Но эта реакция происходит только при естественном освещении. Недостаток ультрафиолета в зимнее время года и является причиной столь распространенной сезонной депрессии.
Триптофану, как и серотонину, самому по себе пройти в мозг через гематоэнцефалический барьер тоже трудно.
Но здесь, по крайней мере, механизм ясен — для этого в организме должна присутствовать глюкоза.
Она провоцирует выработку инсулина в поджелудочной железе, высокий уровень которого в крови в свою очередь помогает триптофану добраться до мозга и там спокойно преобразовываться в серотонин.
В ночное время шишковидная железа производит из серотонина ночной гормон — мелатонин, недостаток которого, кроме прочего, приводит к бессоннице.
Чтобы серотонин превратился в мелатонин, также необходимо достаточное количество кальция и витамина В6.
Мелатонин помогает мозгу различать время дня и регулировать суточные ритмы.
Исследования показали, что при искусственном освещении мелатонина вырабатывается намного меньше.
Когда на сетчатку попадает свет, секреция гормона подавляется, а снижение освещенности повышает синтез.

Упоминая связь света и синтеза серотонина, стоит отметить, что нехватка солнца чревата не только депрессией и агрессией.
Исследования доктора медицины Reuven Sandyk из Коннектикута показывают, что долгосрочное лишение солнечного света увеличивает также риск рассеянного склероза и болезни Паркинсона.
Интересно, а какой именно был уровень серотонина у ранних христиан, проводивших всю жизнь в темных катакомбах? Как у них там было с уровнем депрессии и агрессии? Кто же все таки Рим сжег? И вообще, чем они там занимались?

Для того, чтобы рассмотреть связь серотонина и алкалоидов спорыньи, нам не нужно слишком углубляться в биохимию, достаточно упрощенно понять следующее: из аминокислоты триптофана вырабатывается серотонин, который в свою очередь в темноте преобразуется шишковидной железой в мелатонин.
Недостаток серотонина чреват тупостью, депрессией, агрессивностью, алкоголизмом, навязчивыми мыслями (обсессиями), шизофренией, головными болями, бессонницей, чувством голода, пониженным болевым порогом, склонностью к каннибализму.

Экстракты растительных галлюциногенов — мак, конопля, спорынья, мухомор снижают уровень серотонина в эпифизе.
Синтетические наркотики — экстази, ЛСД — аналогично.
ЛСД еще «обманывает» мозг, выдавая себя за серотонин.

 

[sevbi]

Продукты питания с повышенным содержанием триптофана (аминокислота, из которой образуется серотонин): финики, бананы, сливы, инжир, томаты , молоко, соя, чёрный шоколад.