Синтез диметилтриптамина (ДМТ) из индола с помощью индол-3-уксусной кислоты (ИУК)

[Ch_Darwin]

Каждый, кто пробовал, знает, что синтез триптаминов - это настоящее мучение, требующее большого количества ноу-хау и опыта. В основном, сам DMT печально известен тем, что его очень трудно получить в чистом виде. Классический путь оксалилхлорида подходит только для искусных химиков. Последний этап восстановления должен быть настолько радикальным, чтобы конечный продукт было очень трудно очистить. Для очистки необходимо иметь под рукой аппарат для сублимации.

Именно по этой причине я искал альтернативные методы и вновь нашел старый путь, начав получать индолуксусную кислоту (IAA). IAA используется в сельском хозяйстве/садоводстве в качестве гормона роста растений, что делает ее доступным и легкодоступным прекурсором. Ее можно без проблем купить на химическом рынке или синтезировать для крупномасштабного производства.

На первом этапе эфир преобразуется в амин. Эта стадия хорошо протекает в 40% водном растворе диметиламина с использованием 0,5-1% конц. H2SO4 в качестве катализатора. Реакция протекает при комнатной температуре, но медленно, для ее завершения требуется 48 часов. Она легко отслеживается с помощью ТЛК, используя этилацетат с примесью MeOH или что-то полярное в этом роде. После завершения необходимо провести кислотно-основную экстракцию для удаления катализатора, а сырой продукт выпарить, чтобы получить красноватое густое масло. Его можно перекристаллизовать из этилацетата. Выход при такой кристаллизации составляет приблизительно 50%. Амид разрушается во время кристаллизации. Это видно на TLC: появляются два пятна, одно выше, другое ниже амида, ни одно из них не является исходным материалом (IAA). Когда в растворе слишком много мусора, кристаллизация больше не происходит. Это странно, потому что исходный продукт замещения достаточно чист. Но недостаточно чистый, чтобы восстанавливать его непосредственно на следующем этапе, необходима перекристаллизация.

Другие странные вещи: IAA был абсолютно инертен к дипропиламину в идентичных условиях. Маточный раствор можно хроматографировать, чтобы получить чистый амид, снова. Попытка снова кристаллизовать этот материал приводит к тому же 50% выходу твердого вещества.

Восстановление этого амида проводят с помощью LiAlH4 или, лучше, NaAlH4. Я знаю, что натриевый материал гораздо менее распространен и обычно доступен только в техническом (90% чистоты) классе, но работа с ним гораздо проще, так как он лучше агрегируется во время работы. Как и при восстановлении гидридов, механическая мешалка сверху предпочтительнее магнитной. Она просто лучше работает. Органический раствор можно легко декантировать. Восстановление проводят в THF в течение 4 часов (или в диэтиловом эфире). Для гидролизации охлажденного раствора используйте не более 1,5 мл воды на грамм использованного гидрида. Декантированный или отфильтрованный раствор замечательно бесцветен (но только если вы послушались раньше и использовали только кристаллический амид на стадии восстановления). Важно, чтобы следующие шаги были выполнены быстро. Не в спешке, не торопясь, но быстро. Если вы использовали THF, добавьте достаточно эфира, чтобы получить хорошее разделение фаз, и проведите кислотно-основную экстракцию, чтобы в итоге получить основание (триптамин) в эфирном растворе. Во время экстракции раствор будет становиться все более красноватым (это не очень хорошо). Если вы найдете способ избежать этого, пожалуйста, сообщите мне. После выпаривания неочищенный триптамин растворяют в кипящем гексане (лучше циклогексане).

Это очень трудно, и через некоторое время вы можете добавить этилацетат по каплям, чтобы получить весь раствор, но не слишком много. На грамм триптамина должно приходиться около 30 мл гексана. Продолжайте кипятить! При охлаждении обычно отделяется масло. Это нормально, так как масло имеет глубокую окраску, оставляя гораздо менее окрашенный раствор. Через некоторое время слейте масло, которое либо собирается на дне, либо прилипает к стенкам, в чистую колбу. Эта колба холодная, поэтому выделится еще много масла, снова нагрейте до рефлюкса, пока все не перейдет в раствор, и очистите первую колбу, пока вторая остывает. Снова декантируйте из масел. Повторяйте так часто, как считаете нужным. Таким образом можно получить совершенно прозрачный раствор, и будьте осторожны с этилацетатом. Не слишком много. Если раствор достаточно чистый, засевайте его кристаллом и ставьте в морозилку. Без посевного материала задача практически безнадежна. Если у вас его нет, растворите масло, которое вы декантировали ранее, и дайте ему испариться в чашке Петри или около того. Это может дать полутвердый материал, который может быть достаточно хорош для посева, но не соответствует моим требованиям к конечному продукту. Если посевной материал растворяется, сделанный вами раствор можно разбавить, немного выпарить и попробовать снова. С помощью этого метода можно получить кристаллы ДМТ, которые имеют лишь слегка желтоватый оттенок. Настоящий прозрачный материал можно получить только путем сублимации.

То, что я предлагаю, не является прорывом, но очевидно, что автор потратил некоторое время на процесс очистки. К сожалению, материал не выдерживает колоночной хроматографии. Очень важно работать быстро и знать, что делаешь, возиться с триптаминами - не лучшая идея, они неумолимы. Попытки очистить грязный продукт только ухудшают ситуацию, поэтому важно начинать с довольно чистого продукта. Более мягкие условия восстановления простого амида вместо глиоксиламида позволяют получить гораздо более чистый сырой продукт.

Возможно, самое главное, что IAA, вероятно, доступен для тех, кто готов потратить немного усилий, а первый шаг настолько прост, насколько это возможно в органической химии. В течение всего процесса необходимо проводить TLC, чтобы контролировать ход процесса.

Оборудование и стеклянная посуда:

- Трехгорлая круглодонная колба 200 мл;
- мензурка 100 мл (x2);
- Рефлюкс-конденсатор;
- Магнитная мешалка с нагревателем;
- Набор для TLC (SiO2/EtOAc/MeOH);
- Ротационная машина с водяной баней;
- Аспиратор;
- Лабораторный термометр (от -20 °C до 200 °C) с адаптером для трехгорлой колбы;
- Маленькая обычная воронка (d 10 см);
- Колба Эрленмейера 200 мл (x2);
- Колба Бюхнера и воронка;
- Лабораторные весы (подходит 0,1 г-100 г);
- Колба для выпаривания, 100 мл;
- фильтровальная бумага;
- Подставка для реторты и зажим для крепления прибора;
- Баня со льдом (0 °C);
- Вакуумный осушитель;
- Мерный цилиндр на 100 мл и 20 мл.

Реактивы:
- 1 г индол-3-уксусной кислоты;
- 0,5 л MeOH;
- 100 мл EtOAc;
- 10 мл концентрированной H2SO4;
- 50 г CaCO3 (NaHCO3);
- ~5-6 л дистиллированной воды для заполнения ванны ротационной машины;
- 20 мл 40% водного раствора диметиламина (DMA);
- 1 г LiAlH4;
- 50 мл THF (тетрагидрофуран);
- 50 мл DCM (дихлорметан);
- 200 г безводного MgSO4;
Оборудование и стеклянная посуда указаны только для синтеза ДМТ из индол-3-уксусной кислоты.
Примечание по технике безопасности: необходимо использовать химическое стекло, перчатки, химический халат и респиратор.


Процедура.
Метил индол-3-уксусная кислота (1) (IAA).
Раствор 1 г (5,3 ммоль) индол-3-уксусной кислоты в 70 мл MeOH с несколькими каплями концентрированной серной кислоты (98,3% H2SO4) нагревали под флюсом в течение двух часов до полного исчезновения индолуксусной кислоты, что проверяли методом ТСХ на алюминиевых пластинах с использованием этилацетата (EtOAc), Rf индолуксусной кислоты (кислоты) 0,1, Rf метил индол-3-ацетата (1) 0,9. Раствор нейтрализовали с помощью CaCO3 (NaHCO3), отфильтровали и растворитель выпарили при пониженном давлении в ротационной машине. Неочищенный продукт был кристаллизован из метанола с получением 0,95 г (5,0 ммоль, 95%), температура плавления (mp) 48-48,5 °C.



2-(3-Индолил)-N,N-диметилацетамид (2).
Индол-3-ацетат (1) был растворен в 20 мл 40% водного раствора диметиламина (DMA). Реакцию перемешивали при 20 °C в течение 40 ч. Реакцию проверяли методом TLC [SiO2/EtOAc], Rf 2-(3-Индолил)-N,N-диметилацетамида (2) 0,5; Rf индол-3-ацетата (1) 0,8. Избыток ДМА выпаривали при 20 °C при пониженном давлении, чтобы избежать гидролиза амида. Продукт отфильтровали и очистили возгонкой при пониженном давлении, получив 0,8 г (4 ммоль, 80%), mp 119-120 °C.



N,N-диметилтриптамин (3).
К перемешиваемой суспензии LiAlH4 (0,4 г, 10,5 ммоль) в сухом THF (15 мл) медленно добавляли 2-(3-Индолил)-N,N-диметилацетамид(2) (0,4 г, 1,98 ммоль), который был растворен в сухом дихлорметане (25 мл). Смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре в атмосфере азота до полного исчезновения амида(2), что было проверено с помощью TLC, силикагель/метанол, Rf DMT(3) 0,2, Rf 2-(3-Индолил)-N,N-диметилацетамида(2) 0,8. Смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали несколькими каплями воды для разложения избытка реагента LiAlH4. Реакционную смесь фильтровали в вакууме с помощью колбы Бюхнера для удаления оставшихся твердых веществ, сушили над безводным MgSO4 в вакуумном осушителе и удаляли растворители. Выход составил 76% (0,28 г, 1,5 ммоль) бесцветного масла, которое кристаллизовалось в морозильной камере (-20 °C) в течение одной недели, mp 44-45 °C (Оксалат, mp 151-151 °C).



Синтез метил-индол-3-ацетата (1) (IAA) из индола.
Этот шаг описан для крупномасштабного производства IAA, но в то же время вы можете уменьшить партию и использовать меньшее оборудование. Очень важно использовать металлическое оборудование, так как стеклянная посуда будет повреждена щелочью при высокой температуре и длительном воздействии.

Процедура.
В качающийся автоклав из нержавеющей стали помещают 270 г (4,1 моль) 85%-ного гидроксида калия и 351 г (3,00 моль) индола, затем постепенно добавляют 360 г (3,3 моль) 70%-ной водной гликолевой кислоты. Если реактивы добавляются в таком порядке, причем гликолевая кислота вводится в течение 5-10 минут, то сильного нагрева не происходит, так как теплота нейтрализации используется для плавления индола. Можно использовать эквивалентное количество безводной гликолевой кислоты, но это не дает особых преимуществ. Автоклав закрывают и качают при температуре 250 °C в течение примерно 18 часов. Эти пределы не являются критическими, но они, вероятно, оптимальны. Время реакции 24-30 часов не является особенно вредным, и высокий выход продукта может быть получен в течение 12 часов. Температура может варьироваться от 230 °C до 270 °C с незначительным влиянием на выход продукта. Реакционную смесь охлаждают до температуры ниже 50 °C, добавляют 500 мл воды и автоклав качают при 100 °C в течение 30 минут для растворения индол-3-ацетата калия.



Водный раствор охлаждают до 25 °C и удаляют из автоклава, автоклав хорошо промывают водой и добавляют воду, пока общий объем раствора не составит 3 л. Раствор экстрагируют 500 мл эфира (эту экстракцию можно не проводить. Однако она удаляет следы нейтрального материала и, следовательно, дает продукт с большей стабильностью цвета). Водную фазу подкисляют при 20-30 °C концентрированной соляной кислотой (HCl aq) и затем охлаждают до 10 °C.



Эту операцию удобнее всего проводить в колбе, снабженной мешалкой. Выпавшую в осадок индол-3-уксусную кислоту собирают на воронке Бюхнера, промывают большим количеством холодной воды и сушат на воздухе или в вакуумном дезсредстве вдали от прямого света. Продукт сохнет медленно, и обычно требуется несколько дней на воздухе или 24 часа в вакуумном десикаторе. При сушке под прямым светом происходит значительное окрашивание. Сушка в нагретой печи или удаление воды в виде бензольного азеотропа неудовлетворительна из-за некоторого декарбоксилирования до скатола. Продукт следует хранить в темной бутылке вдали от прямого солнечного света.; вес 455-490 г. (87-93%); m.p. 163-165 °C.

Индол-3-уксусная кислота, имеющая кремовый цвет, отличается высокой чистотой. Если требуется дальнейшая очистка, ее удобно проводить путем перекристаллизации из воды. На 30 г кислоты расходуется один литр воды, добавляется 10 г обесцвечивающего углерода. Восстановление составляет около 22 г. почти бесцветного продукта, м.п. 164-166 °C.